La grande scienza: il ruolo del gene SMYD3 nelle neoplasie
La scoperta è stata fatta dai ricercatori dell’IRCSS “De Bellis”, guidati dal professor Cristiano Simone. Per gran parte dei malati di cancro al seno, colon, ovaio e pancreas, non sarà più necessario sottoporsi a chemio ma a terapie farmacologiche.
Risultato d’eccellenza all’Ente ospedaliero IRCSS “Saverio De Bellis” di Castellana Grotte. I ricercatori del Laboratorio di Genetica della medesima struttura hanno scoperto che bloccando una proteina riparatrice del DNA non sarà più necessario sottoporsi alla chemio. La straordinaria scoperta attiene il ruolo del gene SMYD3 nelle neoplasie. Una volta sviluppati i farmaci inibitori, si potrà evitare la chemio nel 10-15% dei cancri al seno, colon, ovaio e pancreas. La ricerca è studio è stata effettuata da un gruppo di lavoro guidato dal professor Cristiano Simone ed è sostenuta dalla Fondazione Airc.
L’evidenza scientifica è giunta dopo solo otto mesi dall’inizio di un progetto complessivo della durata quinquennale. In vari casi di cancro, quindi, aumenta la possibilità di intervenire con terapie mirate a uccidere solo le cellule tumorali, evitando le distruzioni a tappeto di cellule sane e malate indotte dalle chemioterapie. Questo, è stato/sarà possibile grazie alla scoperta dell’equipe del professor Simone, di cui ne sono componenti: Paola Sanese, Candida Fasano, Vittoria Di Sciglio, Giovanna Forte, Martina Lepore Signorile, Katia De Marco, Stefania Bertora, Valentina Grossi. Hanno individuato il ruolo chiave di un gene che produce una delle proteine “operaie” addette alla riparazione del DNA: SMYD3. Era nota da una decina d’anni poiché rilevata in dosi massicce in vari tipi di tumore, ma non se ne conosceva ancora la funzione. Adesso è stato fatto luce sul suo funzionamento, dimostrando come, in alcuni casi, bloccando la proteina con farmaci inibitori le cellule tumorali non riescano a riparare il proprio DNA e muoiano.
Chi ne potrà fruire? Lo puntualizza il direttore scientifico del “De Bellis”, Gianluigi Giannelli: “Parliamo di fasce non indifferenti di tumore al seno (15% dei casi), colon (11%), ovaio (15%), pancreas (10%)”. Ma per capire cosa avviene nell’organismo di chi rientra in queste percentuali, bisogna fare un passo indietro. Magari, ricorrendo all’accennata metafora “operaia”. Spiega il professor Giannelli: “Le nostre cellule possiedono delle squadre di manutenzione che riparano eventuali danni nel DNA. Questo meccanismo serve a mantenere in salute le cellule sane ma è utilizzato anche da quelle tumorali per difendersi dai danni inflitti dalla chemioterapia. Le principali “squadre operaie” in realtà non sono le SMYD3, per le cellule rappresentano una sorta di piano B, ma hanno altri nomi: BRCA1/2 e PARP”.
Nel dettaglio la specifica del professor Simone: “La nostra scoperta amplia l’applicabilità del cosiddetto meccanismo di “letalità sintetica” che, sfruttando le differenze genetiche/mutazioni fra cellule tumorali e cellule normali, permette di uccidere in maniera mirata solo quelle cancerose, risparmiando le sane. Un principio con grandi potenzialità, finora utilizzabile nella terapia del cancro dell’ovaio e del pancreas e solo in pazienti oncologici predisposti a causa di mutazioni dei geni BRCA1/2 (ne è esempio il caso di Angelina Jolie, con predisposizione anche al seno). Un difetto in questi ultimi geni, coinvolti nella riparazione del DNA, è associato allo sviluppo di tumori al seno o alle ovaie rispettivamente in un range che va dal 5 al 15%”. Aggiunge il professor Simone: “Utilizzando sostanze che inibiscono un particolare enzima chiamato PARP, addetto alla riparazione del DNA, la terapia basata sulla letalità sintetica va a colpire così solo le cellule difettose, quelle cioè in cui i geni BRCA1/2 risultano mutati: farmaci mirati, dunque, non chemio. Ma non tutti i soggetti malati presentano questa mutazione. E ciò ha reso finora ridotte le possibilità di applicare la letalità sintetica”. E qui interviene la scoperta: “Abbiamo dimostrato che – puntualizza il professor Simone – bloccando la funzione della proteina oggetto della nostra ricerca, la SMYD3, si possono rendere sensibili agli inibitori di PARP anche cellule tumorali in soggetti con geni BRCA1/2 normalmente funzionanti, non mutati. Ciò perché abbiamo scoperto che SMYD3 è un partner fondamentale di queste proteine della riparazione, e inibendolo si blocca anche la loro funzione, ottenendo un effetto simile a quello di una mutazione genetica nel gene corrispondente. Grazie a un’analisi dei dati di circa 2000 pazienti a livello mondiale, abbiamo identificato una percentuale di tumori (come detto: mammella, colon, ma anche in altri casi di ovaio e pancreas) che, non presentando deficit della riparazione del DNA, aumentano di molto la produzione di SMYD3. Pertanto, sono sensibili alla sua inibizione. Questi, per i quali finora esisteva solo la chemioterapia, rappresentano il target terapeutico farmacologico”.
Le conclusioni del direttore Giannelli: “Il nostro obiettivo è sviluppare gli inibitori di SMYD3 in modo da ottenere farmaci potenti da testare in studi clinici controllati (trials), ai fini di questa nuova terapia farmacologica combinata (SMYD3+PARP). Da sottolineare – conclude – la collaborazione con l’NIH statunitense, oltre che con altri gruppi Airc di Roma, Bologna e Milano. Giusto per sottolineare la portata internazionale e interdisciplinare della ricerca, tra l’altro adottata in ambito Airc anche dal prestigioso Top Donors, formato da grandi aziende internazionali”.
Va aggiunto che la ricerca dell’equipe dei ricercatori di Genetica Medica dell’IRCSS “De Bellis”, guidata dal professor Simone, è stata di recente pubblicata sulla prestigiosa rivista “iScienze” del Gruppo Cell; prime autrici Paola Sanese e Candida Fasano. La ricerca scientifica è una delle protagoniste della lotta quotidiana di medici e ricercatori per sconfiggere il cancro e in essa sono riposte le speranze di migliaia di pazienti.
L’Ente Ospedaliero Specializzato in Gastroenterologia ‘Saverio de Bellis’, è una struttura ospedaliera ad indirizzo specialistico gastroenterologico medico e chirurgico che opera in tale campo quale Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di diritto pubblico. E’ di rilevanza nazionale ed è dotato di autonomia e personalità giuridica. Persegue finalità di ricerca, clinica e traslazionale, di formazione nel campo biomedico, di organizzazione e gestione dei servizi sanitari in ambito nazionale e internazionale, insieme a prestazioni di ricovero e cura di alta specialità. E’ parte integrante del Servizio Sanitario della Regione Puglia nel cui ambito svolge funzioni di alta qualificazione relativamente alle attività di assistenza, di ricerca e formazione.